肿瘤专家深度解读人参皂苷Rg3作用及研究进展

2018-05-17

王杰军教授


医学博士,第二军医大学附属长征医院肿瘤科主任医师。中国癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员、中国人民解放军肿瘤专业委员会主任委员、中国生命关怀协会副会长、中国临床肿瘤学会(CSCO)常务委员、美国临床肿瘤学会(ASCO)委员、国家药品监督管理局药物审评委员会委员。

 

研究方向:肿瘤转移及抗转移的应用及基础研究;肿瘤的化疗及生物治疗(包括基因药物);改善肿瘤病人生活质量研究等。


《人参皂苷Rg3对肺癌诱导血管内皮细胞增殖的抑制作用》相关文献下载通道

《人参皂苷Rg3对胃癌诱导血管内皮细胞增殖的抑制作用》相关文献下载通道



肿瘤是全球致死率最高的恶性疾病,全球年发病率及死亡率还在不断增加,严重危害人类的生命与健康。我国传统中药中有很多都具有抗肿瘤功效,如半枝莲、薏米仁、石上柏、人参、黄芪等。紫杉醇、雷公藤甲素、喜树碱等植物类抗肿瘤药物在临床治疗中应用广泛。而人参同样具有抗肿瘤活性,作为最古老的传统中药之一,其使用已经有数百年历史。

 

目前人参已广泛用作医疗用药,用于治疗糖尿病、心血管疾病、癌症等。人参皂苷Rg3是从人参中分离出的一种有效成分,是一种四环三萜皂苷,因为C20空间位置的差异,其分为20(R)20(S)2种异构体。


 


人参皂苷Rg3是我国的两位科学家富力、鲁岐研发的,完全拥有自主知识产权的一类新药。Rg3完成了Ⅰ-Ⅳ期临床试验,目前已被广泛应用。研究表明:Rg3可抑制肿瘤新生血管形成,诱导肿瘤细胞凋亡,并能选择性地抑制肿瘤细胞转移,提高机体免疫功能。国内外肿瘤专家对Rg3进行了大量的科学研究,今天,我们就跟随王杰军等肿瘤专家一起来了解Rg3是如何抗击肿瘤的。

 

>>Rg3抗肿瘤机制


1.诱导肿瘤细胞凋亡


细胞的死亡和更新是多细胞生物整个生命过程中不可缺少的环节,可及时清除机体内的多余细胞和受损细胞,对各组织器官的发育及免疫系统的建立发挥重要作用。岩藻糖基化是肿瘤的特征之一,在肿瘤生物学中起着重要作用,许多癌症中已经报道了糖蛋白和糖脂的岩藻糖基化水平上升。岩藻糖基转移酶Ⅳ(FUT4)是催化LewisY寡糖合成的必需酶,并受特异性蛋白1SP1)和热休克转录因子1HSF1)的调控。SP1的高表达可抑制肿瘤的发生发展,而HSF1则可促进肿瘤细胞增殖,二者的异常表达与肿瘤的预后不良相关。Aziz等预先用幽门螺杆菌细胞毒素相关抗原ACagA)处理胃癌细胞,发现经CagA处理的胃癌细胞中SP1表达显著降低,而HSF1FUT4表达明显增高。



之后用Rg3处理CagA胃癌细胞,结果显示Rg3可明显诱导胃癌细胞凋亡,同时caspase-8caspase-9caspase-3SP1表达明显增高,而HSF1FUT4表达明显降低。进一步研究发现SP1抑制剂处理胃癌细胞可导致Bax的低表达以及caspase-8caspase-9caspase-3的失活,而用HSF1FUT4抑制剂处理胃癌癌细胞后,Bax表达增高,并激活caspase-8caspase-9caspase-3。因此Rg3可分别通过刺激SP1的表达和抑制HSF1表达来下调FUT4表达水平,从而诱导胃癌细胞凋亡。熊明华等用不同浓度人参皂苷Rg3干预人宫颈癌HeLa细胞,Rg3作用后HeLa细胞出现了典型的凋亡形态学变化,可见凋亡小体;Rg3作用后HeLa细胞的凋亡相关基因Bcl-2表达降低,Bax基因表达升高。Zhang等在研究胆囊癌细胞时发现,人参皂苷Rg3通过激活p53通路,从而诱导胆囊癌细胞的死亡和凋亡。有文献报道人参皂苷Rg3还可以通过下调PI3KAkt家族蛋白的表达,抑制MEK信号通路以及激活STAT3信号通路,从而抑制Warburg效应诱导肿瘤细胞凋亡。


2.抑制肿瘤细胞增殖


正常体细胞具有有限增殖的能力,但最终细胞衰老进入非增殖状态。而肿瘤细胞则逃避了衰老,具有无限增殖的潜能。Eph受体是跨膜蛋白酪氨酸激酶家族中最大的受体,其能够识别来自细胞环境的信号并影响细胞间的相互作用和细胞迁移。当EphrinsEph受体结合时,EphEphrin信号通路轴的双向信号传导将被激活,从而促进肿瘤增殖和转移。Luo等研究表明,人参皂苷Rg3可抑制EphEphrin信号通路,从而抑制肿瘤细胞增殖,发挥抗肿瘤功效。



邹霞等用人参皂苷Rg3处理人膀胱癌T24细胞株,膀胱癌T24细胞生长明显受到抑制,且这种抑制作用呈时间、浓度依赖关系。同时发现人参皂苷Rg3作用后的膀胱癌T24细胞中,EphB4mRNA及其蛋白的表达明显减弱,表明人参皂苷Rg3的抗癌活性与其抑制EphB4表达有关。不仅如此,人参皂苷Rg3还可通过阻断细胞周期发挥抗肿瘤作用。熊明华等研究显示人参皂苷Rg3可促进人宫颈癌HeLa细胞凋亡,同时还观察到细胞被阻断在G2/M期,细胞周期发生明显改变。有文献报道,人参皂苷Rg3通过下调组蛋白去乙酰化酶(HDAC3的表达和增加p53的乙酰化和转录活性使细胞周期停滞在G0/G1期。


3.抑制肿瘤细胞粘附、侵袭和转移


肿瘤转移是指肿瘤细胞从原始位点扩散到远端,是肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因。肿瘤转移的分子机制复杂,涉及多步骤、多阶段以及多基因的变化。水通道蛋白(AQP)在体内普遍存在,具有水转运和稳定渗透压的基本功能。水通道蛋白1AQP1)是第一个被发现的水通道蛋白。除了其基本功能外,AQP1还可以促进各种细胞迁移、血管生成,这是引起肿瘤进展的另一个重要因素。在恶性肿瘤中,AQP1通常为过度表达。Pan等用人参皂苷Rg3处理前列腺癌PC-3M细胞后,AQP1的表达明显下降。进一步研究表明人参皂苷Rg3通过激活p38/MAPK通路,下调AQP1和一些作用于AQP1启动子的转录因子的表达,从而有效抑制PC-3M细胞迁移。

 

上皮间质转化(EMT)是一种重要的形态变化,被认为是胚胎组织器官发生和形态发生的重要过程。EMT在肿瘤转移中也起重要作用。肿瘤EMT期间发生三大变化:(1)上皮细胞失去细胞间的连接和钙粘蛋白;(2)它们获得波形蛋白;(3)细胞骨架发生重排,这使它们能够获得迁移和侵袭的能力。TGF-β1是一种EMT刺激因子,TGF-β1刺激后的细胞变成纺锤形,使细胞极性消失,细胞粘附结构减少,进而调节细胞迁移和侵袭。Kim等以肺癌细胞A549为研究对象,证明人参皂苷Rg3通过抑制TGF-β1诱导的EMT来降低体外肺癌迁移和侵袭能力。


4.抑制血管生成


在生理状态下,血管生成是新生血管形成以维持周围组织氧供、营养及灌注压的过程。和正常组织一样,肿瘤需要营养和氧的供给。肿瘤血管不受控制及无规则的生成使肿瘤快速增长。因此,抑制肿瘤新生血管形成是控制肿瘤生长的有效治疗手段。王鸿彪等以人鼻咽低分化鳞癌HNE-1细胞为研究对象,发现HNE-1细胞在Matrigel上培养能形成血管网状样结构,而人参皂苷Rg3能抑制HNE-1细胞体外管道形成,其管状结构数量与人参皂苷Rg3浓度呈负相关。人参皂苷Rg3能够抑制HNE-1细胞体外血管生成拟态的形成。


 

 

Guo等以胰腺癌细胞为研究对象,发现无论在体内还是体外,Rg3均可抑制血管拟态的发生。进一步研究发现,Rg3抑制血管拟态形成的机制是下调血管内皮细胞钙粘蛋白(VE-cadherin)、上皮细胞激酶(Epha2)、金属蛋白酶2MMP-2)以及金属蛋白酶9(MMP-9)。


5.增强机体免疫


人参皂苷Rg3可通过调节荷瘤动物模型中的宿主免疫发挥作用。之前的研究表明,人参皂苷Rg3通过诱导免疫细胞增殖显著抑制肺癌H460细胞荷瘤小鼠的肿瘤生长。此外,人参皂苷Rg3治疗肝癌H22细胞荷瘤小鼠后,小鼠血清中分泌的IL-2IFN-γ明显增多;同时人参皂苷Rg3通过刺激ConA诱导淋巴细胞增殖显著增强细胞免疫。


6.抗氧化应激


氧化应激与许多生理病理过程相关,而活性氧(ROS)作为细胞信号的第二信使在其中均有重要作用。氧化还原反应平衡的变化可引起机体一系列的变化,ROS水平增加或产生速度加快,可引起过度氧化应激导致细胞损害和细胞信号转导异常;而ROS水平减少,会中断细胞信号,因此破坏细胞内稳态。ROS在肿瘤细胞的增殖、生存、血管生成和转移中均具有促进作用。Sun等在研究Lewis肺癌细胞时发现,高水平的活性氧诱导Lewis肺癌细胞增殖,但给予人参皂苷Rg3200ng/ml)干预后,可减少活性氧产生,抑制细胞增殖。Lee等通过临床及一系列研究发现,人参皂苷Rg3通过抑制顺铂介导的细胞内ROS的产生,从而减少顺铂对肝、肾等组织的损伤。


7.逆转耐药,与化疗联合协同增效


人参皂苷Rg3可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,克服肿瘤细胞多药耐药(MDR)。有研究表明,Rg3可特异地、高效地逆转耐药性P388白血病细胞和人骨髓瘤细胞KBV20C的耐药。Rg3联合多西他赛处理前列腺癌和结肠癌细胞后,NF-KappaB活性和信号通路明显受到抑制,前列腺癌细胞和结肠癌细胞耐药性下降,二者协同增加治疗效果。人参皂苷Rg3还可显著增加肝细胞癌(HCC)细胞(如HepG2)中TRAIL受体DR5的表达,增强对TRAIL的敏感性。

 

袁国荣等将人胃癌BGC-823细胞裸鼠移植瘤模型随机分为4组:人参皂苷Rg3组、紫杉醇组、联合组(人参皂苷Rg3+紫杉醇)和对照组(生理盐水组)。连续用药3周。结果发现联合组肿瘤转移率低于紫杉醇组和人参皂苷Rg3组。提示人参皂苷Rg3联合紫杉醇具有协同抗胃癌转移作用。

 

人参皂苷Rg3无论在体内还是体外均表现出良好的抗肿瘤活性。同时其耐受性较好,无明显毒副作用。


[文章研究内容节选自:临床肿瘤学杂志2017 年7月第22 卷第7期 《人参皂苷Rg3的抗肿瘤作用及研究进展》。作者:江昌,缪雨青,周文丽,王杰军。]

 

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