非肌层浸润性膀胱癌的治疗
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存的疾病。非肌层浸润性膀胱癌占初发膀胱肿瘤的70%，包括Ta，T1和Tis。经尿道膀胱肿瘤电切术和术后膀胱内灌注化疗是目前NMIBC主要的治疗方式。虽经治疗，仍有相当一部分患者出现复发和进展。近年来，一些新的治疗手段和灌注方法不断应用于临床，为NMIBC的治疗开辟了新的思路。
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存的疾病。非肌层浸润性膀胱癌占初发膀胱肿瘤的70%，包括Ta，T1和Tis。经尿道膀胱肿瘤电切术和术后膀胱内灌注化疗是目前NMIBC主要的治疗方式。虽经治疗，仍有相当一部分患者出现复发和进展。近年来，一些新的治疗手段和灌注方法不断应用于临床，为NMIBC的治疗开辟了新的思路。
尿路上皮癌可能起源于尿路的任何部位，但>90%的病例都发生于膀胱。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。2010年，美国大约有700 00例(其中男性52 000，女性14 000)新发膀胱肿瘤患者。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌，NMIBC占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。经尿道膀胱肿瘤电切术和术后膀胱灌注化疗对治疗NMIBC和预防其复发起到了至关重要的作用。防止肿瘤发生、进展和转移是降低膀胱癌复发率和死亡率的关键。
手术治疗
经尿道膀胱肿瘤切除术
经尿道膀胱肿瘤切除术既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分期、分级都需要借助首次TURBT后的病理结果获得。该手术方式最大的优点是保留了膀胱，并且操作简单、创伤小、并发症少、不会造成腹壁种植转移，患者的痛苦小、恢复快，易为医生和患者接受，目前已成为NMIBC早期诊断和治疗的金标准。研究证实，TURBT的5年生存率及复发率均优于膀胱部分切除术。但TURBT也存在许多不足，手术操作技术要求高，术中易出血、易膀胱穿孔，位于膀胱颈部、顶部的肿瘤切除较困难，位于膀胱侧壁下方的肿瘤切割时易诱发闭孔神经反射等。因此，应用TURBT治疗NMIBC时应注意以下几点:①因膀胱顶部肿瘤切除时易发生膀胱穿孔，对膀胱多发肿瘤行TURBT时应先处理其他部位的肿瘤，待确认切除完整后再行顶部肿瘤的切除。②对较大的膀胱肿瘤，基底不易暴露，切除时应从肿瘤的一侧开始逐层切除，一旦显露基底，则从基底将肿瘤切除，以免在肿瘤表面过多切割造成出血而影响视野。③对于膀胱侧壁下方的肿瘤，切除时易发生闭孔神经反射，应先将患侧闭孔神经阻滞后再行电切，并通过先用电凝肿瘤周围膀胱黏膜、降低电切功率、减少膀胱冲洗液的灌注量、点踏开关迅速来避免。④位于输尿管口附近的肿瘤手术时可能损伤输尿管口，术中可应用利尿剂利尿，保持输尿管口排尿通畅，切割时尽量不使用电凝，以免术后局部形成瘢痕，引起输尿管口狭窄。⑤对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别和T1期肿瘤，建议术后2～6周再次行TURBT，可降低术后复发概率。TURBT总并发症发生率为5. 1%～43%，有数据显示，TURBT术后发生尿路感染的几率高达24%，出血( 2. 8%～8%)，出血需要输血( 0. 9%～13%)，膀胱穿孔( 1. 3%～5%) ;其他有膀胱挛缩，肿瘤切除不全等。
经尿道激光手术
经尿道激光手术一直以来被作为NMIBC的一种可选择的治疗手段。激光治疗表浅性膀胱肿瘤可用凝固、切割，也可用汽化，其疗效及复发率与TURBT手术相近，根据激光发射介质的不同，可分为气体激光、固体激光、染料激光和半导体激光。不同波长的激光具有不同的组织效应，一般来说，随着激光波长的增加，激光对组织的汽化效果逐渐减弱，而凝固效果逐渐加强。激光被组织吸收后，可迅速将光能转化为热能，使组织凝固、坏死及汽化，而达到治疗肿瘤的目的。目前其治疗方式有接触式、非接触式和组织间插入式3种形式，常用的激光有钬激光、绿激光、铥激光和2μm激光。TURBT相比，经尿道激光手术的主要优点在于:①组织穿透深度浅，热弥散少，对邻近组织损伤轻微，止血效果明显，使手术操作几乎在无血视野下进行。②切割、汽化时无电流产生，不会引起闭孔神经反射，能有效避免膀胱穿孔、大出血等损伤。③在切割肿瘤时，可先将肿瘤蒂部周围的淋巴管、血管封闭，以减少术中肿瘤转移的机会。④术后碳化组织极少，一般2～3 d后即无明显肉眼血尿，留置导尿管时间短，无需膀胱冲洗，住院时间短。⑤年老体弱、有凝血机制障碍、安装心脏起搏器的患者也可以耐受手术。这些优点使激光在治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤上具有特殊的优越性。激光手术的组织多被汽化破坏，不能够提供完整的手术标本用于准确的病理分期，且费用较高，同样存在膀胱穿孔的危险，不推荐用于原发的或术前病理诊断不明的膀胱肿瘤，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及直径<2 cm较表浅和局限的NMIBC和大面积苔藓样肿瘤。
光动力学治疗
光动力学治疗是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。光敏物质对癌组织有较强的亲和性，癌组织摄取光敏剂后，当遇到能穿透组织的适当波长的可见光时，其光动力学反应被激活，产生单态氧，杀伤癌细胞及其血管系统。理论上，光动力学治疗时一种“靶向性、细胞级、微观杀伤作用”，更加适合临床上多中心发生和高复发性的膀胱癌。其特点是不接触肿瘤，可同时阻断肿瘤所属淋巴管，复发率低，患者痛苦轻微，但较大的肿瘤常需多视野照射，照射时间长，照射后需等待肿瘤组织坏死脱落方能显效，此过程需1～2周。临床上常用于膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况。
术后辅助治疗
非肌层浸润性膀胱癌单纯手术治疗效果并不理想，且复发率较高。其复发可能与以下因素有关:肿瘤术中切除不彻底;术中肿瘤细胞种植;致癌因素未去除，如尿液中的化学致癌物;患者的遗传易感性等因素造成膀胱内新发肿瘤等。目前认为，单纯的TURBT不能解决膀胱癌术后复发和疾病进展的问题，因此所有非肌层浸润性膀胱癌患者术后都要行辅助性膀胱灌注治疗。膀胱灌注的目的是预防肿瘤复发、延迟肿瘤进展、消灭残余肿瘤和原位癌。国内外研究表明，膀胱内灌注药物可使浅表性膀胱肿瘤近期复发率下降15%～20%，远期复发率下降6%左右。膀胱灌注有以下优点:①抗癌药物可以在膀胱内长时间、高浓度直接作用于癌细胞。②可杀伤手术中残留的肿瘤细胞，防止其种植，降低肿瘤的复发率。③可通过灌注化疗药物治疗原位癌和癌前病变。④避免了全身用药带来的不良反应和药物毒性作用。⑤提高了患者的生存率和生活质量。目前的灌注治疗主要分为化疗药物灌注治疗和免疫灌注治疗两种。
术后膀胱内灌注化疗
术后膀胱内灌注化学治疗可明显降低肿瘤的复发率。有研究表明，膀胱肿瘤切除术后仅使用膀胱内灌注化疗就可以使复发率减少约39%。膀胱灌注化疗常用药物包括噻替哌、阿霉素类、丝裂霉素C、羟基喜树碱、吉西他滨、多西他赛等。他们的共同特点是分子量大而不易被膀胱黏膜吸收入血。体外药敏试验证实，不同患者的膀胱肿瘤对不同的化疗药物敏感性存在差异，但此结果未在临床上验证。到目前为止也未发现哪种化疗药物更具优势，最为常用的药物是吡柔比星和丝裂霉素C。灌注的方法分为术后即刻膀胱灌注化疗、术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗。①即刻膀胱灌注是指在TURBT术后24 h内即完成一次化疗灌注，其中时间非常重要，如果灌注时间>24 h肿瘤复发几率就会增加一，但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜灌注，以避免化疗药物进入腹腔或入血引起严重的并发症。TURBT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发的膀胱肿瘤都有效，对低危的NMIBC患者，采用即刻膀胱灌注化疗后肿瘤的复发率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗。②维持灌注，由于化疗药物对肿瘤细胞周期的特异性，重复灌注优于单次灌注。因此，对于中危和高危非肌层浸润性膀胱癌患者，除了术后24 h内即刻灌注，建议继续膀胱灌注化疗。但是，很难根据肿瘤细胞周期选择灌注时间，故应行每周、每个月灌注治疗。现推荐的灌注方式为每周1次，持续4～8周，以后每月1次，持续6～12个月。但维持灌注治疗时间究竟应持续多长时间，频率为多少，目前尚没有统一的定论。有研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注6个月以上不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持灌注6个月;但也有研究发现，吡柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。膀胱灌注的效果一定程度上与尿液的pH值、化疗的药物及其浓度有关，但过高的浓度会引起严重的不良反应，因此不提倡为追求疗效而一味的提高药物浓度。化疗药物必须通过导尿管注入膀胱，直接通过尿道注入会引起尿道狭窄。保留时间通常为0. 5～2 h。灌注期间出现的主要不良反应是化学性膀胱炎，表现为一定程度的血尿及尿频、尿急、尿痛。大多数患者通过对症治疗，症状可以缓解。如果症状较重，则应该考虑延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。虽然膀胱灌注化疗能够有效降低NMIBC的复发率，但却不能降低肿瘤的进展率，因此对于高危NMIBC的患者最好采用BCG灌注免疫治疗。
术后膀胱灌注免疫治疗
自1976年Morales等首次应用卡介苗( BCG)膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤复发以来，经过30多年的研究，BCG已经成为NMIBC灌注治疗中最为有效的药物，也是目前唯一被FDA批准的可以膀胱腔内灌注治疗原位癌的生物制剂。BCG灌注不仅能够降低肿瘤的复发，还能减少肿瘤进展的风险，但其确切的作用机制尚不清楚，多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，不但可以减低复发率还能预防肿瘤的进展。通过TUR术后6周的BCG诱导灌注治疗可以降低肿瘤复发率20%～65%，平均40%，而BCG维持灌注相比诱导灌注能够再减少14%的肿瘤复发率。中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌术后5年的复发率为42%～65%，而进展概率为5%～8%，因此，中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可采用BCG灌注治疗。Shelley等的研究也发现BCG仅在治疗高级别肿瘤时才能显示其优越性，在中级别的效果中两者相同。而对于低危非肌层浸润性膀胱癌患者而言，由于BCG灌注不能改变其病程，且不良反应发生率较高，一般不建议行BCG灌注治疗。BCG灌注分为术后诱导灌注与维持灌注两种方式。诱导灌注一般采用1周1次，共6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。而维持灌注则是在诱导灌注治疗后第3、6、12、18、24、30、36个月分别进行1周1次，共3周的免疫强化治疗。但由于BCG毒性较大且维持灌注时间较长，约2 /3的患者在前6个月就放弃治疗，仅16%的患者能够完成整个疗程。BCG灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，其中膀胱刺激征约占91%，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。目前在研究如何减少BCG灌注的副作用方面取得了一定的进展。Agrawal等采用1 /3常规剂量的BCG治疗NMIBC发现其疗效与常规剂量相同，并且副作用明显减少; Colombel等的研究显示，加用氧氟沙星能够有效降低BCG的副作用而不影响其疗效等。尽管BCG是目前所知最有效的生物制剂之一，维持BCG膀胱灌注治疗可使膀胱肿瘤进展概率降低37%，但仍有30%～45%的患者对BCG膀胱灌注治疗无效，加之膀胱局部和全身的不良反应的影响，使得BCG的临床应用受到一定的限制。其他灌注免疫治疗如干扰素、IL-2，肿瘤疫苗和单克隆抗体，免疫基因治疗，放射免疫治疗等，已经在体外和动物试验中取得了很多理想的结果，正逐步走向临床。膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其高的复发率越来越受到人们的重视。膀胱癌的治疗目标是彻底清除原发灶，防止局部复发、进展和远处转移，延长患者的寿命和提高生活质量。虽然目前经尿道膀胱腔内手术辅以膀胱灌注治疗已大大的提高了膀胱癌的治疗效果，降低了复发率，延长了患者的寿命，提高了生活质量。但是我们必须认识到膀胱癌的复发率仍然很高，无论何种药物、灌注方法都不能将肿瘤完全清除。目前像荧光膀胱镜、再次TUR术、光动力学治疗、热化学灌注、靶向治疗、基因治疗等新的诊疗手段在NMIBC的治疗中已初见成效。相信随着医学的发展，将会有越来越多的膀胱癌患者得到根治，保留膀胱。
岳明教授，刘刚教授，解放军306医院泌尿外科
